このコンテンツは史実をもとに、一部筆者の推測も入っております。
豊臣秀吉は天正１８年（1590）の小田原征伐に、この地方の、和賀義忠、稗貫広忠、江刺重恒、葛西晴信、大崎義隆らは参陣せず、その後の奥州仕置によって所領没収、城地追放の処分となった。
奥州では、稗貫氏が城地を追放された鳥谷ヶ崎城（後の花巻城）には、秀吉の奉行である浅野長政が入城した。奥州仕置軍は、平泉周辺まで進撃して、和賀氏ら在地領主の諸城を制圧し、浅野長政は家臣を代官として残し、奥州仕置軍は引き揚げた。
胆沢・江刺・稗貫・和賀郡内では同族同士の争いがたえず、時代の大きな流れに対する感度が鈍かったというしかない。和賀氏ら、この地の領主たちにとって、この地の事情により小田原参陣できなかったことで、所領没収、城地追放とされることには納得がいかなかったのだろう。
さらには、中央軍の横暴な振る舞いが人々の心を逆なでし、不満を募らせ、葛西大崎一機が勃発した。大崎氏、葛西氏ら没落大名の旧臣、農民らが、奥州仕置軍が帰るや１０月に一揆を結んで各地で蜂起し、木村吉清ら秀吉の派遣武将を討ち、勢いを振るった。和賀郡や稗貫郡でも、これに同調して和賀義忠、稗貫広忠らが蜂起した。
一揆勢は、１０月、和賀氏の元居城であった二子城を急襲して攻略し、和賀氏の旧領を奪回した。その勢いで鳥谷ヶ崎城を２千余名で包囲した。一揆勢は、少し前まで現役の士卒であったもので、土民の一揆よりはるかに戦慣れしていたが、天然の要害の地の鳥谷ヶ崎城はなかなか落城しなかった。
北奥に領地を安堵されていた南部信直は、不来方城（後の盛岡城）に軍勢を集結させ、自らが500騎ほど引き連れて鳥谷ヶ崎城へ救援に駆け付け、１１月城を包囲している一揆勢に攻撃をしかけ囲みを解いた。 しかし積雪期が近づき、冬に城を護り通すのは困難であると判断、一旦城を捨てて、南部氏居城の三戸城に撤退した。 その結果、鳥谷ヶ崎城含め稗貫氏の旧領も一揆勢の手に渡った。
この大規模な一揆と、翌天正１９年（1591）に起きた南部領内での九戸政実の乱の鎮圧のため、秀吉は天正１９年６月、奥州再仕置軍を編成し、奥羽に侵攻し、蒲生氏郷や浅野長政と合流して一揆を平定しながら北進した。
和賀氏らも頑強に抵抗したものの、衆寡敵せず、再仕置軍に鎮圧された。和賀義忠は逃走の途中で土民に殺害されたという。 また稗貫広忠は大崎氏を頼って敗走、後に剃髪したという。その後この地は南部信直に与えられ、信直は重臣の北信愛を和賀稗貫8千石の城代とし、鳥谷ヶ崎城は花巻城と改名された。
和賀義忠の嫡子忠親は、伊達政宗に保護され、政宗家臣の水沢城の白石宗直に預けられ、隠棲していた。宗直は和賀の旧領から南部の手を逃れ，伊達領に隠れ住んでいた和賀一族の世話もしていた。もちろんこれは，南部領に対して野心を持つ政宗の意向でもあった。宗直と和賀忠親は，その年が近いせいもあり，立場を超えた親交があった。
慶長５年（1600）９月の関ケ原合戦のとき、南部氏の主力は、最上義光への助勢として出羽に出向いていた。和賀忠親は、これを好機として政宗の後押しもあり、二子城を拠点に旧臣や稗貫氏の残党を集めて蜂起し、所領奪還を目指して南部氏の諸城を急襲した。伊達政宗は、南部軍と戦闘になった場合は、白石宗直に支援させる旨を伝えていた。
稗貫勢が大迫城を攻めると花巻城の南部勢はその応援に出払い、花巻城に残る兵は50程度しかなかった。しかしこの城の守将は７８歳の南部の歴戦の老将、北信愛だった。さらに忠親の義兄に当たる知勇の将の柏山明助が浪々中の縁から花巻城に入っていた。これに対して忠親にとっては、この戦が初陣であった。
北信愛の指揮で鉄砲を撃ちかけうちかけ、進退自在な花巻勢に手を焼きながらも和賀勢は三の丸，二の丸を奪いながら本丸を落とせないでいた。この知らせに宗直は５百の兵を率いて花巻に向かった。しかし物見の兵からは次々と和賀勢敗走の知らせが入ってきた。
南部方の反応は予想以上に早く、北信景ら率いる南部軍の追撃は凄まじく、一揆軍は拠点の二子城も奪還され、最終的には岩崎城に籠城して南部軍を迎え撃つ態勢となった。岩崎城は堅城であり、南部軍に激しく攻め立てられたが良く持ちこたえていた。この間、南部の騎馬隊は、出羽から一気に戻り体制を整えた。１０月中旬には、三戸で軍備を揃えた南部利直ら主力が花巻に到着。しかし冬が到来して積雪の厳しい時期になったため、戦いは中断され春の再開を待つこととなった。
この冬の間に，宗直は忠親を伊達領に引き上げさせようと動いたが，政宗はそれを許さなかった。伊達と南部の争いの中で，関が原の戦いの早過ぎる収束は政宗にとっても意外だったのだろう。関が原の戦いの混乱のなかで，南部領への侵攻は政宗の完全な読み違いで終わった。この状況は伊達にとってかなり不利なものだった。和賀忠親は捨て駒にされたのだ。
翌年３月，南部利直は約４千５百の兵で岩崎の城を囲んだ。城を守るのは忠親以下ニ千の兵であった。南部の猛攻によく耐えていた。宗直は密かに救援の軍を向けることにした。岩崎城の軍と示し合わせ合流し，南部の軍に痛打を浴びせあわよくば撃退し，悪くても忠親をはじめとする和賀衆を伊達領に撤退させる考えだった。
宗直の軍約一千は未明に行動を開始した。しかしこれは南部の間者により敵方に筒抜けになっており，途中伏兵にあい大乱戦になってしまった。宗直の陣まで南部の軍は押し寄せ，宗直自身も槍を取り十数騎を打ち倒した。しかし目的を達することができないままに引き上げざるを得なかった。大敗であった。大風の吹く日に岩崎城は火攻めにあい，劫火の中落城した。忠親は宗直を頼って落ちてくる途中に，伊達勢により捕らえられた。
この一揆の経緯に対して、徳川家康は、和賀忠親ら生き残りの和賀一党を召喚することとし、一行が江戸に出向く途中、仙台の宮城野大銀杏の近くの陸奥国分寺で自害したとされる。墓は仙台市若林区の国分尼寺に近臣7人のものと共に立てられている。
もしかすると、伊達政宗は、和賀忠親ら主従の自害の見返りに、和賀家の存続を約したのかもしれない。政宗は和賀家の家系を頼り、水沢の正法寺に預けられていた和賀義弘を見つけ出し、慶長7年（1602）、松山邑和賀山に千石を給し和賀家を存続させた。
この一揆で南部方の将として花巻城で奮戦した柏山明助は和賀忠親の室の兄だった。南部領内で残党狩りの際に忠親の嫡男を匿い、伊達方の白石宗直とはかり、伊達領の一関の山奥に匿ったとされ、その家系は、その後も小原氏として残ったようだ。